中國日?qǐng)?bào)7月27日電（記者 張之豪） 腸道也被稱之為第二“大腦”，神經(jīng)細(xì)胞與腸道之間是可以相互作用，影響著我們的代謝、情緒以及認(rèn)知等。越來越多的研究表明，多種神經(jīng)退行性疾病，譬如老年癡呆癥、帕金森癥，都與代謝疾病和腸道炎癥等密切相關(guān)。但是，神經(jīng)系統(tǒng)與腸道之間是如何相互作用的，尤其是不同組織之間細(xì)胞器內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡是如何協(xié)調(diào)并系統(tǒng)性調(diào)控機(jī)體整體的代謝水平和衰老進(jìn)程的分子機(jī)制還未被深入理解。
2018年7月26日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所田燁研究組與美國加州大學(xué)伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell在線發(fā)表題為 “Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling” 的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了發(fā)育調(diào)控的重要因子Wnt參與介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞到腸道細(xì)胞之間線粒體的應(yīng)激反應(yīng)，并揭示這一跨細(xì)胞、跨組織調(diào)控線粒體應(yīng)激反應(yīng)是依賴Retromer復(fù)合體、Wnt信號(hào)通路以及神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺來實(shí)現(xiàn)的，為治療神經(jīng)退行性疾病以及伴隨的代謝紊亂癥狀提供了新的治療思路。
線粒體不僅是細(xì)胞能量供給的中心，也是調(diào)控衰老進(jìn)程以及影響神經(jīng)退行性疾病的重要細(xì)胞器之一。當(dāng)線粒體功能損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）將啟動(dòng)，使線粒體分子伴侶、蛋白酶、代謝相關(guān)基因等表達(dá)水平上調(diào)，重建線粒體穩(wěn)態(tài)平衡。在多細(xì)胞的機(jī)體內(nèi)，不同組織之間（神經(jīng)細(xì)胞-腸道細(xì)胞）也會(huì)感知并協(xié)調(diào)各自的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)，最終系統(tǒng)性調(diào)節(jié)機(jī)體整體的代謝水平并影響衰老進(jìn)程。這種跨細(xì)胞、跨組織傳遞線粒體應(yīng)激反應(yīng)的信號(hào)，也被定義為“Mitokine”的信號(hào)到底是什么，以及是如何傳遞并且被遠(yuǎn)端組織接收的問題，對(duì)這方面的問題至今了解的還很少。
田燁研究組以秀麗線蟲為模型，建立了研究神經(jīng)細(xì)胞與腸道之間的線粒體信號(hào)調(diào)控體系——在線蟲的神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)亨廷頓致病蛋白PolyQ40，可以誘導(dǎo)腸道內(nèi)的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)。通過遺傳篩選發(fā)現(xiàn)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體Retromer參與調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞到腸道之間的線粒體應(yīng)激反應(yīng)。經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Retromer復(fù)合體是通過回收Wnt分泌受體MIG-14，并幫助Wnt配體EGL-20分泌來實(shí)現(xiàn)這一跨細(xì)胞跨組織的線粒體信號(hào)傳遞的。Wnt是一種分泌型成形素，在動(dòng)物發(fā)育中起著重要作用，Wnt信號(hào)通路決定細(xì)胞命運(yùn)，并參與調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)平衡和癌癥發(fā)生。研究組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Wnt下游的經(jīng)典β-catenin/TCF信號(hào)通路也參與調(diào)控線粒體的應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)在線蟲的神經(jīng)系統(tǒng)和腸道細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)Wnt/EGL-20配體不僅可以激活線粒體應(yīng)激反應(yīng)，并且可以延長線蟲壽命，而且神經(jīng)細(xì)胞過表達(dá)Wnt配體可以激活腸道細(xì)胞內(nèi)的線粒體應(yīng)激反應(yīng)通路，這一跨細(xì)胞調(diào)控遠(yuǎn)端組織內(nèi)線粒體的應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)，是依賴Retromer復(fù)合體和神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺的（5-HT），而腸道細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)Wnt配體激活細(xì)胞自主性的線粒體應(yīng)激反應(yīng)卻并不依賴Retromer復(fù)合體。因此，這項(xiàng)研究揭示了Retromer復(fù)合體介導(dǎo)的Wnt信號(hào)通路參與細(xì)胞非自主線粒體應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控的分子機(jī)制。
田燁研究組博士生張茜、助理研究員鄔雪影、博士生陳鵬為該論文的共同第一作者，該論文的其他作者還包括田燁研究組的博士后劉莉萌和Dillin課題組的信楠。田燁研究員和加州大學(xué)伯克利分校的Andrew Dillin教授為該論文的共同通訊作者。此項(xiàng)研究得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃 “蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過程調(diào)控”，中科院先導(dǎo)項(xiàng)目，國家自然科學(xué)基金，青年千人項(xiàng)目的資助。
